Nature 三重奏： Incucyte® 的魔力，多維藥物研發利器

僅在2024年4月，《Nature》就發表了三篇文章，詳細介紹了Incucyte® 在藥物研發領域中的應用，內容涵蓋小分子藥物、抗體偶聯藥物和細胞治療，突顯了其廣泛的適用性和科研價值。

下面就讓我們具體見識一下Incucyte® 魔力吧。

靶向T細胞受體β鏈恒定區1 (TRBC1) 的CAR-T療法用于殺死腫瘤T細胞來治療T細胞白血病和淋巴瘤。同時原則上保留維持免疫力的健康T細胞。所以TRBC1成為治療T細胞腫瘤潛在的靶點。然而，首次在人類中進行的抗TRBC1 CAR-T細胞療法臨床試驗報告了低反應率和CAR-T細胞的不明原因丟失。

本研究發現：

解旋酶WRN通過多次基因篩選被鑒定為具有微衛星不穩定性（MSI）癌細胞中的合成致死靶點。這篇文章報道了臨床階段WRN解旋酶小分子抑制劑HRO761的結構、生化、細胞和藥理學特征。研究發現，HRO761是一種有效的、選擇性的、變構的WRN小分子抑制劑，它在解旋酶D1和D2結構域的界面結合，將WRN鎖定在無活性構象中。

伊立替康是一種用于晚期大腸癌治療的拓撲異構酶抑制劑。研究表明，HRO761和伊立替康在低效濃度下的聯合使用能顯著增強SW48細胞的抗增殖活性。而在較高劑量的HRO761下，它能阻止體外細胞的長期再生。體內實驗也證實了HRO761和伊立替康聯合用藥的益處，導致腫瘤完全消退。

這項研究揭示了HRO761作為WRN解旋酶抑制劑的巨大潛力，特別是在與伊立替康聯合使用時，對MSI癌細胞的治療效果顯著。

超過一半接受CAR-T細胞療法的癌癥患者最終仍會復發，其中一個原因是CAR-T細胞通常難以在患者體內存活足夠長的時間以完全清除腫瘤細胞。這篇文章表明轉錄因子FOXO1能夠增強CAR-T細胞活力，防止其耗竭，從而增強其抗腫瘤活性。

研究發現：過表達FOXO1的CAR-T細胞在慢性刺激下保留了其功能、記憶潛力和代謝適應性，并在體內表現出增強的持久性和腫瘤控制。FOXO1活性與接受CAR-T細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞治療的患者的臨床結果相關，強調FOXO1在癌癥免疫治療中的臨床相關性。過表達FOXO1可以增加人CAR-T細胞的抗腫瘤活性，并強調記憶重編程是優化治療性T細胞狀態的廣泛適用方法。